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El mundo de la evidencia científica está cambiando…

El paradigma tradicional de drug discovery y de ensayos clínicos avanza hacia un sistema más eficiente y rápido, disminuyendo el riesgo para los pacientes y aumentando las tasas de éxito para que un fármaco llegue a comercializarse.

¿Parece increíble verdad?

Estoy hablando de los famosos master protocols.

Este nuevo paradigma son el marco de investigación clínica en la actualidad y en el que se operan múltiples estudios paralelos de diversos fármacos bajo un mismo protocolo.

Por lo tanto, se basan en un solo protocolo clínico general que consta de varios ensayos secundarios paralelos que difieren según las características moleculares.

Tipos de master protocols. Poniendo el ejemplo en oncología, tenemos:

  • Basket protocol: partimos de un único fármaco. Se derivan un conjunto de sub-ensayos, en los que se estudia el fármaco en diversos tipos de tumores, uno diferente para cada ensayo («ensayo canasta»).
  • Umbrela protocol: partimos de que todos los pacientes comparten un tipo de tumor en común. Cada uno de los pacientes tendrá una mutación diferente para el mismo tumor. Vamos a hacer un conjunto de sub-ensayos, con una batería de fármacos diferentes que cada uno de ellos actúa en una de las mutaciones del tumor en concreto («ensayo paraguas»).
  • Platform protocol: es un ensayo clínico como protocolo único, en el que se evalúan varios tratamientos simultáneamente a varios tipos de tumores a la vez. Digamos que es una combinación de umbrela y basket protocols («ensayo en plataforma»).

Basket Protocol

Imagínate que te acaban de contratar en una empresa biotecnológica (InvenTech) como director y gestor del desarrollo clínico de uno de sus potenciales fármacos, un anticuerpo monoclonal (inventicumab).

Conoces su mecanismo de acción a la perfección; se une con alta especificidad a la mutación A del gen INV14.

Sabemos que esta misma mutación en la que actúa inventicumab, puede estar presente en muchos tumores.

El problema es que no tienes ni idea para que tipo de cáncer (para qué indicación) sería más eficaz (sería mejor). Por lo tanto, la pregunta que debes plantearte es:

¿Para qué tumor mi medicamento sería más eficaz?

Ejemplo Basket Trial

Vladimir Bogin MD CEO (2020). Master protocols: New directions in drug discovery. Recuperado de: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451865420300521?via%3Dihub

Un basket protocol (basket trial o estudio “canasta”) te puede ayudar a contestar esta pregunta.

Primero empiezas cogiendo muestras histológicas de un conjunto de pacientes que tienen tumores diferentes. Entonces los analizas uno a uno, para escoger aquellos que tienen la mutación en la que actúa el fármaco. En tu caso, inventicumab.

Por lo tanto, únicamente escoges todos los canceres que tienen la mutación A en el gen INV14.

Ahora imagínate que has escogido muestras de: cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata y cáncer de intestino. Todas seleccionadas por tener la mutación A en el gen INV14.

El siguiente paso es realizar un ensayo clínico con inventicumab a todos estos pacientes y ver para que tumor tienes mayor eficacia y/o seguridad.

Lo ideal es conseguir una indicación (escoger uno de estos tumores) con la mayor tasa o probabilidad de éxito (de continuar en las siguientes fases clínicas y de ser comercializado finalmente) y con una magnitud de beneficio suficiente como para diferenciarte de la competencia y del standard of care actual.

Imagínate ahora que en el basket trial ves que tienes más eficacia/seguridad, y con una magnitud de beneficio relativa mayor, para el cáncer de ovario.

Sin embargo, tú sabes que hay muchísimos más pacientes de cáncer de pulmón (en el que tienes menor eficacia/seguridad con inventicumab) que con cáncer de ovario.

Aunque sea un mercado más grande el de pacientes con cáncer de pulmón, puede que tengas muchas menos probabilidades de éxito en futuros ensayos y tu fármaco sea menos eficaz.

Entonces, si todo sale mal, habrás malgastado recursos, sometido a pacientes en un estudio que podrían haberse ahorrado.

Conclusión:

Escoge aquella indicación con mayores tasas de éxito y que pueda aportar una magnitud de beneficio mayor para el paciente! Independientemente de el “volumen de mercado” que haya.

En mi opinión, debemos ser muy éticos, responsables y estrictos en este sentido.

Umbrela protocol

Pongamos el caso ahora que, por el contrario, tenemos un conjunto de fármacos (que tienen diferentes mecanismos de acción) que pueden “atacar” a un mismo tumor.

Imagínate, tenemos:

  • Inventicumab. Actúa sobre la mutación A en el gen INV14.
  • Aclaricumab. Actúa sobre la mutación B en el gen ACL40.
  • Umbrelicumab. Actúa sobre la mutación F en el gen UBR03.
  • Basketicumab. Actúa sobre la mutación K en el gen BSK99.
  • Fuerticumab. Actúa sobre la mutación H en el gen FTR77.

Cada uno de estos genes están relacionados con la fisiopatología del cáncer de ovario.

En este caso, ¿qué fármaco sería el que presenta mayor eficacia en el cáncer de ovario en particular?

Vamos a ver como se realizaría un umbrela protocol/umbrela trial (o “ensayo paraguas”).

Ejemplo de umbrela trial

Vladimir Bogin MD CEO (2020). Master protocols: New directions in drug discovery. Recuperado de: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451865420300521?via%3Dihub

Para todos los pacientes que se reclutan para una misma enfermedad (en este ejemplo, cáncer de ovario), vamos a analizarlos, uno a uno, para ver la diferente mutación que tienen para un mismo biomarcador.

O sea vamos a ver qué mutación tienen los pacientes de cáncer de ovario para el gen INV14, ACL40, UBR03…

Según su biomarcardor diferente, a cada paciente se le asigna un ensayo clínico. Con el fármaco que actúa sobre esa variación específica para ese biomarcador. Un paciente será incluido en un ensayo diferente que otro (pudiendo tomar el stándar of care o bien el fármaco específico).

O sea, vamos a aclararlo con un ejemplo:

  • Imagínate que tienes un paciente de cáncer de ovario que se lo has analizado en una muestra histológica y has visto que tiene la mutación F para el gen UBR03.
  • Bien, pues este paciente les vas a asignar el estudio con el fármaco umbrelicumab.
  • El estudio con este fármaco será un el gol estándar de ensayo clínico: doble ciego, aleatorizado, controlado con el standar of care, etc. Por lo tanto, este paciente en particular podrá tomar, o bien umbrelicumab, o bien el standar of care.

Los protocolos tipo umbrela, tienen la característica de ser una colaboración entre promotores internacionales (incluso de diferentes compañías) con grupos cooperativos. Es un trabajo en equipo multidisciplinar.

De esta manera, se facilita la inclusión y exclusión de pacientes, se ahorra en tiempo, recursos, etc.

Superumbrela protocol

Vamos a complicarlo un poquito más…

Imagínate que tenemos un fármaco que sale bien para una mutación en concreto dentro del cáncer de ovario. Umbelicumab es el que tiene mayor eficacia/seguridad para el cáncer de ovario, actuando sobre mutación F para el gen UBR03.

Ahora podrías pensar… a lo mejor, cualquier tumor (cáncer de pulmón, de próstata, de mama, etc) que tenga la mutación F para el gen UBR03 podría ser también eficaz umbelicumab!

¿Qué podrías hacer? Podrías continuar con un basket trial!!!

Entonces puedes incorporar al estudio un conjunto de pacientes de cáncer de pulmón, cáncer de próstata y cáncer de mama por ejemplo, que todos tienen la mutación F para el gen UBR03 y probar umbelicumab.

Aquí nace el Superumbrela Trial: sale un basket trial derivado de un umbrela trial.

Platform Protocol

Por si aun no te sale humo de la cabeza, vamos a torcer el rizo un poco más.

Un platform Protocol/platform trial es un tipo de master protocol que actúa como único ensayo, en el que se evalúan varios tratamientos simultáneamente a diferentes tumores.

Ejemplo Platform trial

Vladimir Bogin MD CEO (2020). Master protocols: New directions in drug discovery. Recuperado de: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451865420300521?via%3Dihub

Los diseños de un platform trial son adaptables, ofrecen características flexibles.

A mí me gusta pensar que este actúa como un fibroblasto. Dinámico, que se desplaza por la superficie de la matriz extracelular, cambiando su estructura de proteínas interna así como su membrana celular para adaptándose continuamente.

En un platform trial podemos: descartar tratamientos por falta de resultados deseados, declarar que uno o más tratamientos son superiores, agregar nuevos tratamientos en varias etapas o líneas temporales diferentes para ser probados durante el transcurso de un mismo ensayo clínico global. Entre muchas otras opciones.

Además, disponemos de una seroteca de la que continuamente puedo analizar nuevos biomarcadores para encontrar nuevas variantes y estudiar varias opciones.

Se basa en una proyección continuada de varios estudios a la vez (que van naciendo y muriendo continuamente), englobando a la vez varios basket, umbrela y superumbrela trials.

Un platform trial es como un ente vivo. Como un fibroblasto.

Conclusión

Anteriormente, se requerían los típicos ensayos fase I, II y III (varios ensayos clínicos) para el desarrollo clínico de un fármaco y asegurar su eficacia y seguridad. Con este nuevo paradigma de los de los master protocols, hemos visto que se evalúan varios estudios y resultados en un único ensayo clínico.

Por lo tanto, nos permite tener un conjunto de beneficios:

  • Incrementar la eficiencia del drug discovery.
  • Incrementar las probabilidades de éxito de aprobación y salida al mercado de un fármaco.
  • Necesitamos menos recursos: económicos, de gestión, etc.
  • Implicamos a menos pacientes.
  • Desarrollo clínico acelerado (mucho más rápido).
  • Las agencias reguladoras y todos los implicados por lo general apoyan estas iniciativas.
  • Objetivos flexibles y variables en función de los resultados que vayamos obteniendo por el camino.

Pero tampoco son la panacea, tienen un conjunto de puntos débiles que hay que tener en cuenta:

  • Mayor complejidad (sobre todo durante el diseño de dichos ensayos): es necesario establecer los posibles escenarios y las acciones para cada uno de ellos, previamente a iniciar los estudios clínicos. Esto nos obliga a pensar detenidamente la estrategia y las múltiples vías posibles a seguir durante el ensayo clínico. Además, necesitamos mayores aportes estadísticos innovadores, requisitos reglamentarios, etc.
  • Se necesita un trabajo y apoyo multidisciplinar y multivariable: se requiere el respaldo de un amplio consorcio de socios académicos, empresas biofarmacéuticas, asociaciones de paciente, agencias gubernamentales y reguladoras, etc.
  • A menudo, se incluye la participación de varias empresas farmacéuticas que suministran medicamentos al mismo ensayo.

Para acabar, si te ha gustado y parecido interesante, te facilito unos recursos adicionales para ampliar el conocimiento sobre este tema.

Espero que te haya aportado valor de alguna manera. Si es así, dímelo en los comentarios 😊. Me ayudará a mejorar.

Hasta la próxima,

[1] Vladimir Bogin MD CEO. Master protocols: New directions in drug discovery. Contemporary Clinical Trials Communications. Volume 18, June 2020, 100568

[2] Ellie G. Siden, Jay JH. Park, Michael J. Zoratti, Louis Dron, Ofir Harari, Kristian Thorlund, Edward J. Mill. Reporting of master protocols towards a standardized approach: A systematic review. Contemporary Clinical Trials Communications. Volume 15, September 2019, 100406

[3] https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/master-protocols-efficient-clinical-trial-design-strategies-expedite-development-oncology-drugs-and

 

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