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Vamos a ver un ejemplo práctico de las primeras fases del proceso de desarrollo de un fármaco.

En los años 90, la mayoría de los proyectos que se iniciaban para buscar un potencial fármaco fallaban por falta de farmacocinética adecuada de la molécula. O sea, que no se sabía si la molécula se absorbía en el lugar correcto.

Actualmente ese problema se ha solventado mediante buenos ensayos predictivos sobre la farmacocinética de los compuestos que se estudian.

Sin embargo, ahora mismo hay otros problemas, como la falta de eficacia y alta toxicología de las potenciales moléculas.

Esto es porqué no se conoce suficientemente el target o diana terapéutica, ni tampoco el efecto real que tiene esa sustancia en los pacientes en condiciones clínicas normales.

Una diana terapéutica puede definirse como el lugar del organismo donde un fármaco ejerce su acción. La mayoría de las dianas terapéuticas son lípidos, proteínas, ácidos nucleicos, etc [1]. Pueden ser cualquier estructura orgánica (células, receptores, canales de iones, etc)​

A esto, se le suma el hecho de tener limitaciones económicas en ciertos (demasiados) proyectos de investigación básica.

Para hacerlo muy resumido, un proyecto de drug discovery contiene dos fases:

  1. Fase de investigación básica y preclínica: 3-5 años
  2. Fase de investigación clínica: 12-14 años

En este artículo vamos a ver únicamente la primera de estas fases anteriores.

El coste total del procedimiento de desarrollo de un fármaco se encuentra entorno a los 2 millones de euros y de cada dos millones de proyectos (o de moléculas) que se inician, solo el 1% acaban llegando al mercado.

Por lo tanto, vemos que es un proceso largo, costoso y muy ineficiente.

Si queréis profundizar un poco más sobre las etapas de descubrimiento y desarrollo de un fármaco, os invito a leer mi otro artículo.

Identificación del target o diana terapéutica

Ponemos el ejemplo siguiente: tenemos evidencia de un enzima humano como posible diana terapéutica.

Nos lo vamos a inventar; se llama enzima ENZ4.

Primero, se identifica la estructura cristalina tridimensional de dicha enzima potencial ENZ4 por cristalografía de rayos X.

De esta manera, se descubre que tiene unos espacios específicos que no se encuentran en otras enzimas parecidas y que podrían ser puntos potenciales de unión con los fármacos.

A estos espacios específicos de unión a la enzima, se les denomina binding sites.

Puntos de partida químicos (HITS)

Una vez realizados una buena base de estudios que ayuden a conocer y identificar la diana terapéutica, se empiezan a diseñar todo el conjunto de ensayos para testear moléculas potenciales que puedan unirse al binding site del enzima ENZ4.

Este conjunto de ensayos se denomina Flow chart y están pensados para encontrar una molécula con unas características previamente definidas que queremos que tenga el fármaco.

Este conjunto de características se denomina Target Product Profiles (TPP).

A medida que se van realizando los ensayos del Flow chart se van descubriendo y seleccionando aquellas moléculas que son más parecidas a las características definidas en los TPP.

Algunos de los posibles ensayos que se realizan para descubrir puntos de partida químicos (HITS) pueden ser: ensayos enzimáticos, ensayos con modelos animales, ensayos de ocupación, ensayos de farmacocinética, farmacodinámica, etc.

Incluso se pueden buscar HITS en librerías públicas y/ privadas de moléculas que ya se hayan identificado y que tengan las características deseadas.

Siguiendo con el ejemplo, se consigue un conjunto de moléculas diversas potenciales a la unión del binding site de enzima ENZ4 y que tienen características similares al TPP.

Mejora de los puntos de partida químicos (HIT to Lead)

Una vez ya tenemos una gran cantidad de HITs diferentes, estos se agrupan clústeres o grupos de HITS.

O sea, se van agrupando según ciertas características similares.

Entonces se desarrollan ensayos en todos los clústeres y se van seleccionando de un conjunto de propiedades (actividad, toxicidad, seguridad, etc.)

En el caso del enzima ENZ4, se escogen un número de 5 clústeres (de 27 clústeres definidos inicialmente) para continuar con las siguientes fases.

Optimización del Lead

Bien, vamos avanzando a toda vela.

Ahora que ya tenemos grupos de moléculas seleccionadas, llamadas LEADs, vamos a modificar la estructura de estas para que tengan aquella actividad y/o características que nosotros queremos.

Para ello, se realizan mapas de relación estructural-actividad, llamados SAR (Structure-Activity Relationship).

Estos correlacionan la molécula LEAD que tenemos con una característica que buscamos. Por ejemplo, para que se absorba mejor, se metabolizan menos, que tenga mayor actividad, etc.

Las partes “menos eficientes”, entonces se cambian, se quitan, se modifican para mejorar las propiedades del LEAD.

Por ejemplo, una posible modificación del LEAD seria incorporar ciertos sustituyentes en puntos estratégicos de la molécula.

De esta manera, de un mismo LEAD, tenemos una batería de derivado en los que solo se diferencian entre si y entre el LEAD original de un solo radical molecular o sustituyente.

Así observamos si esta modificación en particular acaba teniendo la mejora en la actividad o característica particular que deseamos.

Identification del NME

Bien, ya vamos finalizando la fase preclínica de investigación.

De todos los LEADs optimizados, vamos ahora a seleccionar el mejor. A este le denominamos NME (New Molecular Entity).

Seleccionaremos aquel que tenga una mayor selectividad para la diana terapéutica, que tenga unos buenos perfiles de seguridad y eficacia in vitro, que tenga unos buenos resultados de farmacocinética y farmacodinámica in vivo, que tenga menos toxicidad, entre otras características que deseamos.

Pero lo importante es que el NME tenga la mayor acción beneficiosa posible sobre la indicación y diana terapéutica seleccionada.

Esta NME será finalmente la que va a pasar a ser estudiada en los ensayos clínicos posteriormente (si previamente ha sido aprobada por las agencias reguladoras de medicamentos claro).

Y hasta aquí este artículo resumen del proceso de investigación básica y preclínica de un nuevo fármaco.

Es un tema denso y complicado, lo sé.

No soy experto en este tema, pero espero que os haya ayudado a entender un poco más cómo se descubre inicialmente un fármaco.

Si tenéis cualquier duda o comentario al respecto, no dudéis en escribirlo más abajo. 😉

[1] K Tamargo, Antonio Delgado Cirilo, Cristina Minguillón Llombart, Jesús Joglar (2004). Introducción a la química terapéutica (2a. ed. edición). Madrid: Díaz de Santos. ISBN 9788479786014.

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